癌症是一种严重的疾病，每年都会导致数百万人死亡，虽然已经有许多治疗癌症的方法，但是仍然需要更好的治疗方法来提高患者的预后，免疫疗法是一种新的治疗癌症的方法，它能利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。然而，免疫逃逸性肿瘤成为难以治疗的癌症，因为它们可以逃避免疫系统的攻击。作为行业的代表，CNS中枢神经动物模型需要给同行们做出一定的表率，在产品质量上要一路领先才可以。澎立生物专注于提供包括生物标志物检测,抗病毒药物筛选,疾病动物模型等符合国际标准的药物发现,早期筛选,体内外药效,药物代谢及动力学,non-GLP毒理,美国GLP标准的毒理,三类医疗器械评价研究服务!https://www.pharmalegacy.com.cn/

比较近来自德国科学家在Nature上发表题为CD4+Tcell-inducedinflammatorycelldeathcontrolsimmune-evasivetumours的文章，在这项研究中，研究人员使用了小鼠模型来研究CD4+T细胞的作用，研究发现CD4+T细胞可以诱导炎性细胞死亡，从而控制免疫逃逸性肿瘤，这一发现为开发新的癌症免疫疗法提供了新的思路。

传统上一般认为免疫检查点抑制剂一般通过CD8T细胞的重新激活发挥作用，在CAR-T中也同样主要依赖CD8CAR-T细胞发挥杀伤作用。但CD8T细胞对肿瘤的特异性识别高度依赖MHC-I的表达，故MHC缺陷及对IFN响应肿瘤细胞是针对免疫治疗的重要逃逸机制。有越来越多的证据表明，CD4T细胞在作为辅助细胞及免疫调节的功能之外，可以发挥单独的肿瘤免疫治疗作用。有一个亚群的CD4T细胞可以针对表达MHCII的肿瘤细胞产生直接的杀伤作用，并可通过动员髓系免疫细胞来杀伤不表达MHCII的肿瘤细胞。本文对这一现象进行了研究，并提供了一个不同的视角。

CD4T细胞可非MHCII依赖性的特异性识别肿瘤：

为了研究CD4及CD8T细胞在抗肿瘤治疗中的作用及动力学，作者建立了特异性识别TRP-1的CD4T细胞及Pmel-1的CD8T细胞的转基因小鼠，及表达这2个靶点的B16黑色素瘤细胞系。将该细胞系接种于小鼠后，进行抗原特异性CD4及CD8T细胞的过继转移治疗，发现与CD8T细胞相比，虽然CD4T细胞的增殖比例较低，但仍然可以完全清除肿瘤细胞。

由于大多数人类黑色素瘤细胞不表达或低表达MHCII，研究人员引入了Ciita-KO(MHCII缺陷)的HCmel12细胞系，并观察TRP-1靶向的CD4T细胞是否可以控制该细胞系的生长。在体外，TRP-1特异性的CD4T细胞可以直接以抗原特异性的方式杀伤野生型HCmel12细胞系，但HCmel12裂解产物预处理的DC细胞可以更有效的激活TRP-1特异性的CD4T细胞。同样的，在体内验中，靶向TRP-1的CD4T细胞可以清除TRP-1阳性的MHCII缺陷的肿瘤。而TRP-1阳性及KO的HCmel12细胞混合接种模型中，虽然可以观察到一些旁观者杀伤，但这些Trp1KO细胞不能被完全清除。而且这一杀伤作用在CD8T细胞不存在的情况下同样有效。

CD4T细胞可以清除MHC低表达引起的肿瘤免疫逃逸：

利用MCmel12细胞系仅在经IFN刺激时才表达MHC的特性，作者构建了HCmel12Jak1-KO细胞系，破坏了该细胞系对IFN的反应并导致持续的MHC不表达。基于这一细胞系的体内验表明，过继移植的TRP-1特异性CD4T细胞可以间接识别和杀伤该MHC缺陷且IFN不响应的肿瘤细胞，并在缺乏NK细胞的情况下彻底清除CD8T细胞逃逸的肿瘤，同时为CD8T及NK细胞的细胞作用提供帮助。

随后的流式细胞术分析表明，在HCmel12CRISPR-ctrl和HCmel12Jak1-KO中，与过继转移的TRP-1CD4+T细胞相比，过继转移的Pmel-1CD8+T细胞表现出更大的肿瘤浸润免疫细胞比例，与其传统增殖动力学一致。尽管如此，CD4和CD8的过继细胞疗法都显着增加了HCmel12CRISPR-ctrl和HCmel12Jak1-KO肿瘤中的髓系免疫细胞的浸润。与HCmel12CRISPR-ctrl肿瘤相比，MHC缺陷的HCmel12Jak1-KO肿瘤中免疫细胞浸润的增加相对较少，这与我们在患者样本中的观察结果一致。

临床应用前景：

基于CD4+T细胞诱导的炎症细胞死亡这一新发现，肿瘤治疗策略可以得到进一步拓展。通过激活CD4+T细胞，可以增强炎症细胞的凋亡，促进免疫细胞的激活和肿瘤微环境的改变。这有望提高肿瘤患者对免疫治疗的响应率，降低肿瘤耐药性的发生。CD4+T细胞在控制免疫逃避肿瘤方面的作用，将为肿瘤治疗领域带来新的希望。

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